Metadon
Metadon ble opprinnelig utviklet som et smertestillende medikament og var lenge mye brukt i smertebehandling på grunn av lang halveringstid. Etter introduksjonen av depotformuleringer av andre opioider er midlet hovedsakelig blitt brukt i substitusjonsbehandling av rusmiddelmisbrukere. Fra midten av 1990-årene er metadon i økende grad blitt tatt i bruk ved opioidrotasjon, både til kreftpasienter og til pasienter med normal livsprognose som har kroniske smerter.
Metadon har en meget variabel farmakokinetikk, og halveringstiden er rapportert å være mellom 12 og 60 timer (9). Mens det i legemiddelassistert rehabilitering er vanlig å administrere midlet en gang daglig, er det i smertebehandling nødvendig å dosere flere ganger i døgnet, som regel tre eller fire. Foreløpig er det ikke kjent hvorfor metadon må doseres så hyppig for å gi stabil smertelindring. Den variable halveringstiden gjør at pasienter må følges tett i forbindelse med oppstart og dosejusteringer for å unngå overdosering. Hos dem med lengst halveringstid vil det skje en akkumulasjon over lang tid, slik at det kan ta en uke eller mer å nå farmakologisk likevekt. Pasientene bør følges opp daglig, og personer som bor alene og ikke har et godt nettverk, bør innlegges i denne perioden, spesielt ved bruk av høye doser. Fordi det går kort tid fra peroral administrasjon til effekt kan metadon også brukes mot gjennombruddssmerter, men ved gjentatt administrasjon er faren for akkumulasjon på grunn av den lange halveringstiden stor. Ved bytte fra andre opioider til metadon må man være oppmerksom på at ekvianalgetiske doseratioer i artikler om opioidrotasjon avviker betydelig fra verdiene i de fleste lærebøker. Det er også holdepunkter for å anta at doseratioen er doseavhengig, slik at man ved høyere opioiddoser behøver forholdsvis mindre metadon enn forventet (10). Vi anbefaler derfor å begynne med en dose som er lavere enn beregnet ekvianalgetisk dose, sørge for mulighet til å ta ekstra metadon ved sterke smerter og deretter titrere dosen oppover om nødvendig. Tabell 2 viser et forslag til doseratioer for opioidrotasjon til metadon.
Det har vært rapportert tilfeller av torsades de pointes-arytmi under behandling med store doser metadon, og det er sprikende data for hvorvidt metadon i lave doser fører til økt QT-tid. Man bør derfor før oppstart nøye vurdere indikasjonen for å bytte til metadon dersom pasienten har kjente risikofaktorer for torsades de pointes-arytmi eller forlenget QT-tid. Statens legemiddelverk har anbefalt at man følger QT-tiden med EKG ved oppstart og doseendringer.
I Norge er metadon bare registrert for bruk i substitusjonsbehandling, men fra 1.1. 2005 gis det refusjon etter § 5.22 for smertebehandling, på lik linje med andre opioider.
Metadon finnes som mikstur, injeksjonsveske og tabletter. Bare 5 mg-tabletter er kommersielt tilgjengelig, men tabletter med høyere dose kan produseres i apotek. Metadon kan være lokalirriterende, og ved bruk av injeksjonsvæske i smertepumpe anbefales intravenøs fremfor subkutan injeksjon. Ved behandling i en kortere periode kan imidlertid subkutan administrasjon være aktuelt. Da må man være oppmerksom på irritasjonstegn og bytte injeksjonssted regelmessig. Biotilgjengeligheten for metadon peroralt er vanligvis 70 – 90 %. Metadon parenteralt bør derfor i begynnelsen doseres med 3/4 av peroral dose.
I ulike retningslinjer for opioidbehandling av kreftpasienter anbefales rotasjon dersom førstelinjeopioidet ikke har tilfredsstillende effekt (11), og opiodrotasjon bør vurderes både ved kreftsmerter og andre smerter (12, 13). Verken genetiske tester eller kliniske karakteristika kan foreløpig forutsi enkeltpasienters respons på de ulike opioidene. For opioidrotasjon er det ikke holdepunkter for å hevde at spesielle opioider er bedre egnet enn andre. Vi anbefaler derfor at leger bør ha et sterkt opioid som brukes fast som førstevalg og et annet sterkt opioid som man bytter til hvis andre tiltak ikke er aktuelle – det kan for eksempel være morfin og enten oksykodon, fentanyl eller hydromorfon. Opioidrotasjon til metadon bør kun utføres etter rådgivning fra smertesentre, palliative enheter eller andre med særlig kompetanse.